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Durant la 2ème et 3ème semaine, il y a le développement de la circulation utéro-placentaire : système par lequel les circulations sanguines maternelle et fœtale se rapprochent l'une de l'autre dans le placenta.
Ce système se met en place dès le 9e jour au stade dit lacunaire. Il s'agit initialement de vacuoles ou de lacunes du trophoblaste qui s'ouvrent dans le syncytiotrophoblaste.
A terme, ces lacunes communiquent entre elles pour former des cavités uniques, limitées par du syncytiotrophoblaste, appelées les chambres intervilleuses.
Entre les 11e et 13e jours, les cellules du cytotrophoblaste prolifèrent et s'insinuent dans les travées de syncytiotrophoblaste formant les villosités trophoblastiques primaires.
Dès le 16e jour, le mésenchyme extra-embryonnaire associé au cytotrophoblaste, pénètre dans le tronc de ces villosités primaires, transformant celles-ci en villosités secondaires.
A la fin de la 3e semaine, le mésenchyme villositaire se différencie en tissu conjonctif et vaisseaux sanguins, fournissant ainsi des vaisseaux sanguins connectés avec ceux de l'embryon. Les villosités contenant des vaisseaux sanguins différenciés sont appelées villosités tertiaire.
Les éléments nutritifs et les déchets se diffusant à travers le sang maternel et fœtal doivent traverser quatre couches tissulaires :
L'endothélium capillaire des villosités
Le tissu conjonctif lâche
Le cytotrophoblaste
Le syncytiotrophoblaste
C'est l'ensemble de ces éléments qui forme la barrière placentaire.
Après le 4e mois, le cytotrophoblaste disparaît peu à peu de la paroi des villosités tertiaires, réduisant la distance entre les chambres intervilleuses remplies de sang maternel et les vaisseaux fœtaux. Les villosités à terme sont ainsi formées.